循环一:代谢货币的崩塌
SASP驱动的CD38过表达
组织中NAD+水平随年龄增长而下降是普遍现象。最新研究证据指出,在衰老组织中,CD38才是更关键的NAD+消耗者,其活性受到炎症的直接调控。
关键机制在于"SASP-巨噬细胞轴"。衰老细胞在内脏脂肪组织和肝脏中积累,分泌IL-6、IL-1β、TNF-α等SASP因子。这些因子诱导组织驻留的巨噬细胞增殖并转化为M1型,表达极高水平的CD38。
miR-34a转录后调控机制
NF-κB的激活还能上调微小RNA miR-34a的表达。miR-34a直接靶向SIRT1的mRNA,导致SIRT1蛋白水平下降。
这一转录后调控机制进一步加固了"炎症-SIRT1缺失"的恶性循环,使得单纯补充NAD+前体的效果可能受到限制。
线粒体功能障碍与DAMPs释放
当PGC-1α水平不足时,现有线粒体因缺乏维护而迅速老化。受损的线粒体电子传递链效率降低,电子漏出增加,导致ROS大量产生。
ROS不仅氧化脂质和蛋白质,更重要的是氧化线粒体DNA(mtDNA)。由于mtDNA缺乏组蛋白保护且修复机制有限,极易被氧化修饰为8-OH-dG形式的ox-mtDNA。
在严重氧化应激下,线粒体膜通透性转换孔开放,或线粒体发生裂解,导致ox-mtDNA泄漏到细胞质中。
循环三:微循环的崩解
VE-Cadherin的破坏
在急性炎症中,内皮细胞通常上调ICAM-1和VCAM-1以招募白细胞。然而,衰老背景下的"CAMs缺失"主要指维持血管完整性的结构性连接蛋白,尤其是血管内皮钙黏蛋白(VE-Cadherin)。
TNF-α诱导VE-Cadherin的磷酸化、内吞和降解。VE-Cadherin是内皮细胞间粘附连接的核心成分,其丢失导致内皮细胞间形成间隙,并出现"连接相关间歇性板状伪足"(JAIL)的病理动力学改变。
缺氧与HIF-1α的炎症反馈
血管稀疏化的直接后果是组织灌注密度降低,氧气输送受阻,导致局部组织缺氧。
缺氧稳定了缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)。虽然HIF-1α在急性缺氧下促进血管新生,但在慢性炎症和衰老背景下,它更倾向于加剧炎症。HIF-1α是强效的促炎转录因子,能直接上调NF-κB信号通路,增加IL-1β和TNF-α的表达。
"Garb-aging"与炎症的互噬
Inflammaging是垃圾积累的直接推手。循环二产生的氧化mtDNA、循环三产生的毛细血管碎片、以及细胞自噬功能下降产生的蛋白聚集物,统统成为了点燃Inflammaging的燃料。
而Inflammaging反过来破坏了清除这些垃圾的机制(如SIRT1介导的自噬流),从而锁死了衰老状态。
